近年来，关于“肠脑轴”的研究往往集中在肠道菌群产生的小分子代谢物上，如短链脂肪酸和神经递质等，这些物质在脑部疾病的发展中扮演着重要角色。然而，首都医科大学基础医学院的张晨、王伟和刘希成教授团队于2024年11月在《Cell Metabolism》期刊（影响因子277）上发表了一项名为“Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer's disease pathology via suppressing ferroptosis”的研究，提出了全新的见解：肠道菌群能够分泌特定的脂类物质，显著缓解阿尔茨海默症（AD）的进展。

该研究通过单细胞转录组分析、转录组分析和非靶脂质组学等多维度数据，详尽阐释了肠道菌群分泌的脂类物质在改善AD病理中的作用，最后还通过少量临床患者样本验证了小鼠模型的实验发现。其实验设计堪称经典，值得广大研究者借鉴与深入探讨。

研究方法

本研究采用的模型包括5xFAD小鼠（阿尔茨海默病模型）、接受抗生素（ABX）治疗的5xFAD小鼠及野生型小鼠（WT），同时还包含与年龄匹配的AD患者及对照人群。

研究路线

研究经过以下几个步骤：首先，通过宏基因组分析发现，采用广谱抗生素治疗的5xFAD小鼠微生物群得以耗竭，其AD病理特征有所改善，且拟杆菌门的相对丰度逐渐下降，表明其在AD进程中的功能；其次，血清代谢组的检测显示，磷脂酰胆碱（PC）向溶血磷脂酰胆碱（LPC）的转化是缓解AD发展的关键；第三，单细胞转录组分析发现，LPC可通过抑制铁死亡减轻AD病理；第四，转录组及非靶脂质组的结合分析表明，LPC与孤儿受体GPR119结合，激活NRF2-ACSL4途径，从而抑制铁死亡；最后，通过临床样本验证了AD患者粪便中卵形拟杆菌丰度降低及LPC含量下降的现象。

研究结果

该研究的关键发现包括：1. 在AD发病过程中，拟杆菌门的相对丰度降低和厚壁菌门的增加与AD诱导相互关联；2. LPC的产生与卵形拟杆菌的代谢活性密切相关，其能显著减轻小鼠海马中的Aβ斑块负荷；3. LPC通过GPR119信号通路抑制ACSL4依赖性的铁死亡，进而改善神经细胞的功能；4. 临床数据确认了AD患者与对照组之间卵形拟杆菌和LPC含量的显著差异。

综上所述，该研究揭示了肠道菌群分泌的脂类分子在AD病理中的保护作用，深入探讨了其调控机制，尤其是LPC如何通过NRF2-ACSL4轴抑制神经元的铁死亡，从而改善AD模型小鼠的认知功能。

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